Afamitresgene autoleucel(afami cel;前身為ADP-A2M4)是一種針對MAGE-A4癌抗原的過繼T細胞受體(TCR)療法，在德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的研究人員領導的一項I期臨床試驗中，對多種實體瘤類型的患者取得了臨床顯著的結果。這項結果于2023年1月發(fā)表在世界著名醫(yī)學雜志《自然醫(yī)學》(Nature Medicine)上。

　　黑色素瘤相關抗原A4(MAGE-A4)是癌癥/睪丸抗原MAGE蛋白家族的成員，在健康組織中的表達僅限于免疫限制位點(HLA-A*02)。MAGE-A4在多種實體癌中表達，包括滑膜肉瘤(SS)、黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤(MRCLS)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭頸鱗狀細胞癌(HNSCC)以及卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食管癌。MAGE-A4經細胞內處理，產生與細胞表面的人類白細胞抗原(HLA)共呈遞的肽片段，形成低親和力天然T細胞受體(TCR)弱識別的表位。

　　Afamitresgene autoleucel(afami cel)是一種自體的特異性肽增強親和力受體，通過慢病毒載體轉導T細胞療法，表達針對HLA-a*02所呈現(xiàn)的MAGE-A4230−239肽GVYDGREHTV的高親和力和特異性TCR。該TCR已被證明對多個常見HLA-A2等位基因上的MAGE-A4肽具有有效的反應。臨床前評估表明，afami細胞誘導針對多個HLA-A*02/MAGE-A4癌細胞的有效細胞毒性效應和效應細胞因子釋放，支持afami細胞的首次人類1期試驗(NCT03132922)。

　　這次一期臨床研究對表達MAGE-A4的復發(fā)/難治性轉移性實體瘤患者進行了一項多中心、劑量遞增的1期試驗，包括16名滑膜肉瘤患者、9名卵巢癌患者、3名頭頸癌患者、2名食管癌患者、非小細胞肺癌患者、尿路上皮癌患者和黏液樣/圓細胞脂肪肉瘤患者，以及1名胃癌和黑色素瘤患者(NCT03132922)。主要終點是安全性，次要療效終點包括總體緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時間。所有患者(N = 38例，9種腫瘤類型)出現(xiàn)≥3級血液學毒性;55%的患者(90%≤2級)出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征。ORR(全部部分應答)分別為24%(9/38)、7/16(44%)和2/22(9%)。反應的中位持續(xù)時間為25.6 周(95%置信區(qū)間(CI)：12.286，未達到)和28.1 周(95%可信區(qū)間：12.286，未達到)。探索性分析表明，afami細胞浸潤腫瘤，具有干擾素-γ驅動的作用機制，并觸發(fā)適應性免疫反應。此外，afami cel具有可接受的益處-風險概況，具有早期和持久的反應，在滑膜肉瘤患者亞組中尤其值得注意，其中afami細胞的客觀應答率為44%，而所有癌癥類型的總體應答率為24%。該試驗的初始數(shù)據(jù)在2020年美國臨床腫瘤學學會(ASCO)年會上發(fā)表。

　　TCR療法的目標是更準確地靶向實體瘤細胞，而不會對通常與嵌合抗原受體(CAR)為基礎的細胞療法相關的正常細胞產生毒性。CAR療法只可以識別指定的表面蛋白，而TCR 可以靶向細胞內通常存在的蛋白，通過識別與細胞表面免疫相關蛋白結合的蛋白片段。

　　這項研究結果表明，afami細胞具有良好的耐受性，并表明它可能是一種有前途的治療轉移性SS患者的方法，轉移性SS的其他數(shù)據(jù)將在第2階段SPEARHEAD-1試驗中進行評估。對一系列MAGE-A4+上皮實體瘤具有增強的細胞溶解和免疫特性的下一代T細胞療法的研究已經開始(NCT04044859和NCT04752358)。

　　參考文獻：

　　1.https://www.sciencedaily.com/releases/2023/01/230109112658.htm。Novel T cell receptor therapy shows early anti-tumor activity

　　2.Hong, D.S., Van Tine, B.A., Biswas, S. et al. Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02 patients: a phase 1 trial. Nat Med, 2023 DOI: 10.1038/s41591-022-02128-z